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Das Dilemma mit den Modellen der Biomedizin

Seit Beginn der Pandemie versucht die Forschung mit höchster Priorität, Antworten auf die drängenden Fragen zu finden: wie greift das Corona-Virus SARS-CoV-2 die Zellen des Menschen an, wie aktiviert es das Immunsystem? Welche Organe sind betroffen, und wie kann man die Erkrankung behandeln?

In einem aktuellen Kommentar in der Zeitschrift Nature Reviews Materials erläutert Charité 3^R-Sprecherratsmitglied und Co-Autor Prof. Dr. Andreas Hocke, dass Tiermodelle für die Beantwortung dieser Fragen nur eingeschränkt geeignet sind. Neue human-basierte Modelle wie modulare Multi-Organ-Chips im Mikro-Maßstab sind für die Bekämpfung dieser, zukünftiger Pandemien und der generellen Erkrankungsforschung von entscheidender Bedeutung.

In der präklinischen Forschung spielen Tierversuche eine zentrale Rolle, weil Tiere als Modell für den Menschen verwendet werden können, um menschliche Erkrankungen besser zu verstehen und zu behandeln. Allerdings ist die Übertragung der Erkenntnisse vom Tier auf den Menschen oft schwierig, weil Tiermodelle nicht immer die für den Menschen relevanten Informationen liefern. Zudem ist die Etablierung eines Tiermodells sehr aufwändig und langwierig, so dass Tiermodelle in einer Pandemie-Situation nicht schnell verfügbar sind. Obwohl die Weltgesundheitsorganisation zu Beginn der Corona-Pandemie ein Expertengremium beauftragt hat, um passende Tiermodelle für die Erforschung und Impfstoffentwicklung zu identifizieren, lautet eine zentrale Erkenntnis aus dem zusammenfassenden Review vom September 2020: Es gibt kein Tiermodell, das die Situation im Menschen vollständig abbildet.

Manche Tiermodelle decken bestimmte Aspekte der Krankheit im Menschen ab. So ist bei Hamstern und Frettchen der Rezeptor, über den das Virus in die Zelle gelangt, dem menschlichen Rezeptor sehr ähnlich. Daher eignen sich diese Tiere sehr gut, um beispielsweise die Übertragung der Krankheit oder die Wirksamkeit von Impfstoffen zu testen. Allerdings fehlen in diesen Tiermodellen grundlegende Analysemöglichkeiten, die für die Untersuchung der Krankheitsmechanismen erforderlich wären. Die sonst häufig verwendeten gentechnisch veränderten Mäuse sind als Krankheits-Modelle kaum geeignet, weil sich bei ihnen völlig andere Krankheitsbilder entwickeln als beim Menschen.

Deshalb spielen Zellkulturen aus menschlichen Zellen bei der Untersuchung von SARS-CoV-2 eine zentrale Rolle. Bereits in einfachen 2D Zellkulturen konnte gezeigt werden, welche Moleküle für die Aufnahme des Virus-Partikels in die Zellen verantwortlich sind. Dreidimensionale Organmodelle, sogenannte Organoide, bestehen aus unterschiedlichen Zelltypen und bilden bereits Eigenschaften von Entzündungen und Krankheitsmechanismen ab. So konnte mit Hilfe eines Lungen-Organoids ein Wirkstoff mit dem Namen Imatinib identifiziert werden, der die Aufnahme des Virus-Partikels in die Zellen blockiert. Dieser Wirkstoff wird nun in klinischen Studien am Menschen getestet. Nieren-, Herz- und Hirnorganoide liefern ebenfalls wichtige Beiträge für das Verständnis der Wirkung von COVID-19 auf die einzelnen Organe.

Um das Zusammenspiel mehrerer Organe zu verstehen, braucht es aber komplexere Modelle. Hier erlauben die Organ-Chips („organ-on-a-chip“) weitere Fortschritte, da sie sich miteinander verschalten lassen und so die Interaktionen zwischen mehreren Organen und Blutgefäßen simulieren können. Diese Modelle versprechen eine sehr gute Vorhersagekraft, aber es gibt es noch viele Herausforderungen in ihrer Anwendung zu bewältigen. So benötigt die Etablierung neuer Organ-Chips spezielle fachliche Expertise und ist mit hohen Kosten verbunden. Die Autorinnen und Autoren schlagen daher vor, gezielt die Entwicklung modularer Organ-Chips voranzubringen, die sich im Baukastenprinzip miteinander verschalten lassen und gebrauchsfertig zu beschaffen sind. Ein solcher Organ-Chip-Baukasten wäre für die Untersuchung von Infektionskrankheiten und anderen Forschungsfragen sehr wertvoll. Für seine Anwendung sind allerdings noch einige Entwicklungsschritte nötig. So ist die Abbildung des Immunsystems im Organ-Modell eine große Herausforderung. Wichtig ist auch, eine übergeordnete Validierungsstrategie zu etablieren, die die Vergleichbarkeit der Organ-Chips ermöglicht.

Im Ergebnis fordern die Autorinnen und Autoren dazu auf, die Anwendung von Modellen in der biomedizinischen Forschung bezüglich ihrer spezifischen Vorhersagekraft fortwährend kritisch zu hinterfragen und Tierversuche nicht als Standard zur Bewertung humanbezogener Fragestellungen zu betrachten. Regulatorische Behörden wie die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die US-amerikanische US Food and Drug Administration (FDA) unterstützen die Implementierung humanbasierter Modelle. Insbesondere für Erkrankungen mit einem dringenden medizinischen Bedarf und einem Mangel an geeigneten Tiermodellen können humanbasierte Modelle die klinische Forschung beschleunigen, was letztlich auch ihre Akzeptanz in der wissenschaftlichen und regulatorischen Routine erleichtern kann.