Wie beeinflussen mikrobielle Signale aus dem Darm das Immunsystem?

Antworten auf diese Fragen liefert die Kombination aus tierfreien Modellen und Tierversuchen

Der menschliche Darm ist mehr als ein Verdauungsorgan. Billionen von Mikroben leben darin und halten unsere Gesundheit aufrecht. Vor allem die Funktion des Immunsystems wird maßgeblich vom sogenannten Mikrobiom gesteuert. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um den Mikrobiologen und Immunologen Prof. Andreas Diefenbach erforschen dieses lebenswichtige Ökosystem mit Hilfe unterschiedlicher Methoden. Im Sinne der 3Rs nutzen die Forschenden dafür je nach Fragestellung Organoide, Zellkulturen oder führen Untersuchungen an Mäusen durch, wenn keine Alternativen verfügbar sind. Dabei spielt vor allem die Forschung an sogenannten Wildling-Mäusen eine zunehmende Rolle. Diese besitzen im Gegensatz zu keimfreien Labormäusen ein natürliches Mikrobiom, was insbesondere für Fragestellungen zur Interaktion zwischen Darm und Immunsystem relevant zu sein scheint.

Bakterien, Pilze und Viren haben einen schlechten Ruf. Zu Unrecht. Denn es gibt auch die „Guten“, die uns nicht krankmachen, sondern sogar lebensnotwenig sind. Im menschlichen Darm hausen Billionen solcher Mikroben in dichten Biofilmen und bilden zusammen das Mikrobiom. Neben der Darmflora sind auch unsere Haut und inneren Organe mikrobiell besiedelt. Aber wozu? „Während wir hier sprechen, kommuniziert unser Mikrobiom pausenlos mit unseren Körperzellen“, erzählt Prof. Dr. Andreas Diefenbach, Direktor des Instituts für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie der Charité. „Das Spannende daran ist, dass diese Kommunikation wichtig ist, um uns am Leben zu erhalten.“ 

Um die mikrobiellen Signale aus dem Darm empfangen zu können, sind Körperzellen wie Epithel- und Immunzellen mit Rezeptoren ausgestattet, die sowohl Komponenten des Mikrobioms als auch der Ernährung erkennen können, etwa Vitamin A oder bestimmte Phytochemikalien aus grünem Gemüse. Versuche mit genetisch veränderten Mäusen, bei denen diese Sensoren ausgeschaltet worden waren, zeigten, dass die kontinuierliche Interaktion von Mikrobiom und Wirt für den Erhalt der epithelialen Barriere essentiell wichtig ist: Die schützende Epithelbarriere brach zusammen, eine starke systemische Entzündung trat auf. Die mikrobiellen Signale aus dem Darm scheinen also unentbehrlich für die Körperabwehr zu sein. 

Immunsystem braucht das Mikrobiom 
Zu ähnlichen Ergebnissen kamen die Forschenden um Professor Diefenbach, als sie keimfrei aufgewachsene Mäuse mit einem Virus in Kontakt brachten. Die Tiere, die praktisch keine Darmflora hatten, erkrankten schwer. Normal aufgewachsene Mäuse steckten dagegen das Virus locker weg. „Wir wissen nun, dass man das Mikrobiom braucht, damit das Immunsystem funktionieren kann“, erläutert Diefenbach den wegweisenden Befund. Das wirft die Frage nach der Rolle des Mikrobioms bei entzündlichen Erkrankungen auf. Forschende gehen heute davon aus, dass die starke Zunahme von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Asthma oder Lupus erythematodes in industrialisierten und post-industriellen Gesellschaften etwas mit dem Mikrobiom zu tun hat. Zwar gibt es eine genetische Disposition für diese Erkrankungen, bei denen sich das Immunsystem gegen körpereigene Strukturen richtet bzw. ohne wirklichen Anlass eine Entzündungsreaktion auslöst. Doch laut Studien erkranken die Betroffenen gar nicht so häufig, wie man eigentlich vermuten würde. 

Auf der Spur von Autoimmunerkrankungen
„Die Umweltkomponente muss hierbei als Auslöser führend sein“, sagt Andreas Diefenbach mit Blick auf die veränderten Ernährungsgewohnheiten der letzten 100 Jahre, an die sich der menschliche Organismus vermutlich noch nicht angepasst habe. Auch kardiovaskuläre Erkrankungen wie Arteriosklerose, die letztlich eine Entzündung der Gefäßwände ist, könnten auf das Konto eines veränderten Mikrobioms bzw. einer Fehladaption an veränderte Ernährungsmuster gehen, vermutet der Forscher. 

Warum das Darmmikrobiom einen so starken Einfluss auf das Immunsystem hat, ist noch nicht restlos geklärt. Zytokinsignale könnten dabei eine entscheidende Rolle spielen, fanden die Charité-Forschenden und zwei weitere Arbeitsgruppen im vergangenen Jahr heraus, und zwar hauptsächlich Typ-1-Interferone. Jeder gesunde Mensch hat ein bestimmtes Level dieser Zytokine im Körper, und ihre Produktion wird durch das Mikrobiom reguliert. Das rückt die Rolle des Mikrobioms bei Autoimmunerkrankungen in den Fokus, findet man bei Patientinnen und Patienten doch erhöhte Interferon-Signaturen schon Jahre vor dem Krankheitsbeginn. „Wir vermuten im Moment, dass das tonische Signale sind, die durch das Mikrobiom reguliert werden und im Körper zu einer Antwortbereitschaft gegenüber Infektionen führen“, sagt Diefenbach. Ob Erkrankte mit Autoimmunerkrankungen besondere Komponenten im Mikrobiom haben, die die Interferon-Produktion erhöhen, will er nun im nächsten Schritt untersuchen. 

Die Frage nach der gesunden Ernährung 
Als Forscher, der sich vor allem mit Umwelteinflüssen auf das Mikrobiom und Immunsystem befasst – auch und gerade unter dem Aspekt: Was hält uns gesund? –  wird Andreas Diefenbach oft nach der „besten Ernährung“ gefragt. Erwartungsgemäß antwortet er dann, dass eine mediterrane Ernährung mit viel Obst und Gemüse wohl gesünder sei als Cola und Hamburger. Doch warum genau, das wisse man eigentlich noch nicht. Fast genauso oft bekommt er die Frage gestellt, ob man mit Broccoli oder der Broccoli-Pille Krebs verhindern kann. „Vielleicht ist das so, da bioaktive Komponenten im Broccoli, sogenannte Glucosinolate, die Entwicklung von Dickdarmkarzinomen im Mausmodell verhindern können“, meint der Mikrobiologe und Immunologe dazu. Jedoch könnten sehr hohe Konzentrationen vermutlich auch giftig sein – ähnlich wie bei dem Herzmedikament Digitalis. „Wir sind noch weit davon entfernt, das jedem zu empfehlen. Allerdings liegt in der Anwendung von Naturstoffen zur Prävention von Krankheiten ein ungehobener Schatz, wozu wir dringend vermehrte Forschung benötigen.“
Unbestritten ist indes, dass Ernährung das Mikrobiom verändert und eine Fehlernährung neben Alkohol und Antibiotika zu einem Ungleichgewicht in der Darmflora führen kann. Weltweit wird an Bakterienstämmen und Metaboliten geforscht, die einen Effekt bei entzündlichen Erkrankungen oder auf die Krebsimmuntherapie haben könnten. Auch Diefenbachs Institut sucht nach Zielstrukturen im Darm, die bei diversen Erkrankungen therapeutisch relevant sein könnten. 

Wildes Mikrobiom bildet den Menschen besser ab
Dort, wo es möglich ist, werden in seinem Labor zunehmend Darm-Organoide eingesetzt. Die aus Stammzellen gewonnenen Mini-Organe eignen sich zum Beispiel gut, um erste Hypothesen zu überprüfen, ohne den Einsatz von Tierversuchen. Doch gerade wenn es um die Interaktion zwischen Mikrobiom und Immunsystem geht, sind Versuchstiere noch unersetzlich. Immunzellen zirkulieren im Blut und migrieren aufgrund von Chemokin-Gradienten – kein alternatives Modell ist derzeit in der Lage, so ein komplexes System nachzuahmen. 
Sein Team setzt darum auf Refinement, achtet auf gute Haltungsbedingungen und gestaltet Tierversuche so, dass möglichst wenige Tiere benötigt werden und die Ergebnisse reproduzierbar sind. Obendrein hat sich bei den Mikrobiologen die Erkenntnis durchgesetzt, dass Tierversuche mit Mäusen mit einem bunter besiedelten Mikrobiom aus Wildmäusen (dem sog. Wildling-Mikrobiom) den Menschen besser abbilden als die üblichen „sauberen“ Labormäuse. Das heißt, die Ergebnisse lassen sich offenbar wesentlich besser auf den Menschen übertragen, womit sich viele überflüssige Tierversuche einsparen ließen, aber auch Forschungsergebnisse verbessert werden könnten. Entsprechende Wildling-Linien wurden an der Charité bereits eine Zeitlang gezüchtet und sollten nach Diefenbachs Vorstellung auch künftig wieder zum Einsatz kommen. „Darüber sind wir mit Charité 3^R im Gespräch, und das ist etwas, worüber sich die gesamte Forschungswelt Gedanken machen sollte.“

(Text: Beatrice Hamberger)
 

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