Zellulärer Tropismus von Influenza Viren (grün) in Alveolen der menschlichen Lungen mittels spektraler Mikroskopie (Copyright: A. Hocke)

07.01.2020

Näher dran am Menschen

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Infektionsforscher der Charité waren mit ihren Lungengewebemodellen Vorreiter bei der Entwicklung von Tierversuchsalternativen. Jetzt arbeiten sie an stammzellbasierten Organoiden. Das Vorhaben ist ein weiterer Schritt, um Tierversuche zu ersetzen und Forschungsergebnisse schneller zum Patienten zu bringen.

Als Andreas Hocke 2001 seine wissenschaftliche Karriere an der Charité begann, hat noch so gut wie niemand über Alternativen zu Tierversuchen geredet. Also entwickelte auch er ein Mausmodell, das die ambulant erworbene Lungenentzündung mit Pneumokokken widerspiegeln sollte. Doch nach einiger Zeit kamen dem jungen Lungeninfektionsforscher ethische Bedenken: Warum müssen so viele Tiere leiden und sterben, wo dazu noch an der wissenschaftlichen Tragfähigkeit dieser Modelle gezweifelt werden muss? „Ich war drauf und dran der Forschung den Rücken zu kehren und in die Klinik zu gehen“, erinnert sich Prof. Andreas Hocke zurück. Dass der studierte Mediziner dann doch in der Forschung geblieben ist, ist seiner inneren Überzeugung und ermutigenden Gesprächen mit seinen Chefs und Kollegen zu verdanken. „Ich bin zu dem Schluss gekommen, einen neuen Ansatz zu finden und den auch als Nische zu etablieren“, erzählt Hocke.

Von der Nische zum Erfolg
Die Idee, menschliches Lungengewebe zu kultivieren und für die Infektionsforschung zu nutzen, war aber zunächst nicht ganz einfach umzusetzen. Es fehlte am nötigen Gewebematerial und vor allem an Akzeptanz seines Vorhabens in der Wissenschaftsszene.

Das änderte sich, als er zusammen mit seinem Mitstreiter Stefan Hippenstiel (beide gehören heute zum Sprecherrat von Charité 3R) die ersten Erfolge vorweisen konnte. Eine Projektförderung erlaubte es den beiden Infektionsforschern, Pneumokokken und Influenzaviren an menschlichem Lungengewebe zu untersuchen; 2011 erhielt Hocke für sein Lungengewebsmodell den ersten Berliner Forschungspreis für Alternativen zu Tierversuchen, verliehen vom Land Berlin und dem Verband forschender Arzneimittelhersteller(vfa); 2012 kam es dann zur Veröffentlichung der ersten wissenschaftlichen Studie.

Heute sind die Lungengewebemodelle eine feste Größe in der Forschungsabteilung der Medizinische Klinik m.S. Infektiologie & Pneumologie der Charité. Zwar ist ein kleines Stück Gewebe noch kein Mensch, aber es ist dem Zielgewebe – der menschlichen Lunge - näher als eine Maus. Ein großer Vorteil, findet Hocke, der das Gewebemodell dem Tiermodell zumindest ebenbürtig, wenn nicht gar überlegen mache. „Beides sind Modelle. Entscheidend ist immer die Frage, mit welchem die menschliche Krankheit am besten abgebildet werden kann.“ Andreas Hocke und Stefan Hippenstiel konnten an dem kultivierten Lungengewebe erstmals nachweisen, dass sich sämtliche Influenzaviren in der Lunge des Menschen lediglich in einem Zelltyp vermehren, nämlich in Typ2 Zellen. Etliche weitere Studien lieferten ebenfalls bemerkenswerte Erkenntnisse für die Grundlagenforschung und darüber hinaus. Trotz einiger Ablehnungen wurden letztlich alle eingereichten Arbeiten publiziert. Ein bemerkenswerter Erfolg für eine anfängliche „Nischenforschung“.

Neue Medikamente ohne Tierversuche testen
Aktuell erproben die beiden Infektiologen zusammen mit Katja Hönzke an dem Lungengewebemodell neue antivirale Substanzen. Das Vorhaben wird von Charité 3R unterstützt und soll nicht nur dringend benötigte neue Virostatika zu Tage fördern, sondern auch bestätigen, dass lebende humane Gewebe als Therapietestmodelle einsetzbar sind. Auch Antibiotikaalternativen werden daran erforscht, wie derzeit die neuartige Phagentherapie, die von Prof. Martin Witzenrath, dem stellvertretenden Klinikdirektor, entwickelt wurde. Phagen sind eine eigene mikrobiologische Lebensform, die von bestimmten Bakterienstämmen lebt und diese auch zerstören kann. Die Hoffnung ist, dieses Potenzial nun gezielt für bakterielle Infektionen der Lunge nutzen zu können. Phagen lassen sich aber nicht nur gegen Bakterien einsetzen. Chemiker der FU und Biophysiker der HU haben so genannte Phagenkapside auf chemischer Basis entwickelt, die Influenzaviren förmlich einkapseln, damit sie Körperzellen nicht infizieren. Für die entsprechenden Studien wird ebenfalls das tierfreie Modell verwendet.

Lungengewebe ist limitiert, Organoide beliebig vermehrbar
Grenzen sind dem Lungenmodell jedoch aus rein logistischen Gründen gesetzt: Menschliches Lungengewebe ist knapp – obwohl alles, was davon in Berlin im Rahmen von Operationen anfällt, bereits an die Lungeninfektionsforscher der Charité geliefert wird. Um eine breite Anwendung in der Forschungswelt zu finden, reicht das nicht. Deswegen gehen die Forscher jetzt einen anderen Weg und entwickeln mit Organoiden eine Alternative 2.0. Die Mini-Lungen werden aus menschlichen (adulten) Stammzellen gewonnen und haben den Vorteil, dass sie beliebig vermehrt werden können. Anders als das Lungengewebe sterben sie auch nicht nach einer Woche ab, sondern bleiben viele Monate am Leben. Ein breiter Einsatz über die Charité hinaus wäre also durchaus denkbar.

„Unsere Alternativmetoden sind High-Tech und werden uns helfen, Forschungsergebnisse schneller vom Labor zum Patienten zu bringen und zudem Tierversuche in großer Zahl zu ersetzen“, beschreibt Stefan Hippenstiel das gemeinsame Ziel. „Und was heute noch nicht möglich ist, wird es mit Sicherheit morgen.“ Eines Tages sollen die stammzellbasierten Organoide mal wie eine richtige Lunge funktionieren, also ein Immunsystem bekommen, durchblutet werden und sogar atmen können. Doch bis dahin ist es noch ein sehr weiter Weg. Vor allem der Gefäßanschluss ist in der gesamten Organoidforschung noch ein ungelöstes Problem. „Die Entwicklung steht noch ganz am Anfang und wir sind augenblicklich dabei, herauszufinden, wie die Organoide physiologisch und pathophysiologisch funktionieren“, erläutert Hocke den Stand der Dinge.

Klares Ziel vor Augen
Erste Erkenntnisse sind jedoch vielversprechend. Bislang weiß man immerhin schon, dass die Mini-Organe verschiedene Zelltypen des Lungengewebes besitzen und dass sie sich mit Influenzaviren infizieren lassen. Zudem ist es den Stammzellbiologinnen der Klinik bereits gelungen, erste wichtige Immunzellen der Lunge, so genannte Alveolarmakrophagen, aus dem Primärgewebe zu isolieren und mit den Organoiden zusammenzubringen. Dass die Immunzellen und Stammzellen von ein und demselben Patienten stammen, rückt das Lungen-Organoidmodell noch näher an die klinische Realität.
„Wir haben über viele Jahre gezeigt, dass man auch ohne Tierversuche zu sehr vernünftigen Ergebnissen kommen kann“, betont Hocke. „Ich bin überzeugt, dass uns das auch mit den Organoiden gelingen wird.“

Vergleichende Tests sollen jetzt zeigen, inwieweit sich die Mini-Lungen vom Primärgewebe unterscheiden und ob sie auch als Therapietestmodell geeignet sind. Die Bewährungsprobe beginnt im Januar. Dann werden die neuen antiviralen und antibakteriellen Substanzen parallel auch an den Organoiden getestet. Der alternative, tierversuchsfreie Ansatz ist heute übrigens keine Nische mehr. Weltweit hat sich inzwischen eine große Gewebe- und Organoidforschungs-Community gebildet, die zunehmend Erfolge vorweisen kann. Auch die Gründung von Charité3R wurde möglich, ein Paradigmenwechsel eingesetzt hat – und Vorreiter wie Andreas Hocke und Stefan Hippenstiel sind nicht ganz unschuldig daran.

(Autorin: Beatrice Hamberger)

Links

Molecular Imaging of Immunoregulation

Kontakt

Prof. Andreas Hocke

Charité - Universitätsmedizin Berlin
Medizinische Klinik m.S. Infektiologie & Pneumologie
Chariteplatz 1
10117 Berlin
 
 

 

 

 



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