Zahn-Organoid. Invagination von den Epithelzellen in das Kondensat aus den Zellen der dentalen Pulpa. (Foto: J. Rosowski/TU Berlin)

Forschungsförderung zum Thema "Adding 3R Value"

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Förderziel

Mit dieser Förderung sollen bereits laufende Forschungsvorhaben an der Charité – beispielsweise der Deutschen Forschungsgemeinschaft, des Bundesministeriums für Bildung und Forschung oder der Europäischen Kommission – um 3R-Aspekte ergänzt werden. Hintergrund ist die Annahme, dass viele Forschungsprojekte Methoden nutzen, die prinzipiell das Potential besitzen, die Forschung im 3R-Bereich voranzutreiben. Da über Drittmittel geförderte Forschungsvorhaben in der Regel jedoch auf die Untersuchung einer speziellen wissenschaftlichen Hypothese beschränkt sind (beispielsweise die Untersuchung eines neuen zellulären Mechanismus), ist die 3R bezogene Forschung in einem solchen Projekt üblicherweise nicht finanziert. Diese Lücke möchte Charité 3R schließen und Projekte, die eine Möglichkeit sehen, ihr Forschungsvorhaben um einen 3R-Aspekt zu erweitern, co-finanzieren.

Aktuell geförderte Forschungsprojekte

Multiplex-Mikroskopie in der Immunologie

Beispiel für eine Multiplex-Histologie Analyse (MELC) in der humanen Tonsille (Mandel). Hier wurden 37 Parameter auf demselben Gewebeschnitt gefärbt, um Immunzellen sowie das umliegende Bindegewebe darzustellen. (Bild: Anja Hauser)

Unser Immunsystem ist durch ein dynamisches Zusammenspiel unterschiedlicher Zellarten charakterisiert. Die Immunzellen können sowohl mit anderen Immunzellen als auch mit Gewebezellen in Kontakt treten. Das ist sogar notwendig, damit eine Immunreaktion einsetzen, fortwirken und auch reguliert werden kann. Wenn Forscher neue Therapieansätze entwickeln wollen, müssen sie also das Zusammenwirken der unterschiedlichen Zellen auf molekularer Ebene im räumlichen Kontext der Gewebe verstehen. Hierfür werden üblicherweise Gewebeproben von Tieren genutzt und mit Methoden der Histologie untersucht. Mit den herkömmlichen histologischen Untersuchungsmethoden können allerdings nur vier Parameter, also Marker, pro Versuch gemessen werden. Diese Limitierung bedeutet, dass für weitere Messungen weitere Gewebeschnitte erforderlich sind. Charité-Forscherin Prof. Anja Hauser-Hankeln hat in ihrem Labor mit der Multiplex-Mikroskopie (MELC) eine Methode etabliert, die es ermöglicht, mehr als 50 Marker zu messen. Somit werden wesentlich weniger Gewebeproben benötigt, was sich direkt auf die Anzahl benötigter Versuchstiere auswirkt. Außerdem hat die Tierärztin die Methode auf die Analyse humaner Proben ausgeweitet. Somit erlaubt die Multiplex-Mikroskopie nicht nur eine Reduzierung (reduce) von Tierversuchen, sondern auch den Ersatz (replace). Der Ansatz birgt außerdem ein hohes Potenzial für die translationale Forschung, also die Übersetzung von Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung in die Klinik.

Murine Schilddrüsenfollikel-Organoide zur Beurteilung von endokrinen Disruptoren

Das Schilddrüsen-Modell wurde ursprünglich von Forschern aus Belgien und den USA entwickelt und 2012 im Fachmagazin in Nature publiziert. Charité Forscher haben es weiterentwickelt, um den Einfluss von endokrinen Disruptoren auf die Schilddrüsenfunktion zu testen. Zahlreiche Tierversuche können damit eingespart werden. (Bildquelle: Charité 3R)

Die Schilddrüse - als endokrines Organ und Quelle der Schilddrüsenhormone - ist ein wichtiger Regulator im menschlichen Organismus, zum Beispiel für seinen Energiestoffwechsel. Schilddrüsenhormone spielen auch eine entscheidende Rolle bei der pränatalen und frühkindlichen Entwicklung und Reifung des zentralen Nervensystems (ZNS).
Zusätzlich zu einer Reihe von Krankheiten, die sich auf die Schilddrüsenfunktion auswirken, stehen auch verschiedene industrielle Chemikalien im Verdacht, ihre Funktion zu beeinflussen. Um den Einfluss solcher endokriner Disruptoren zu untersuchen, stehen neben einfachen Enzym- und Transportertests mittlerweile auch immer mehr Organoidmodelle zur Verfügung. Diese Modelle spiegeln perspektivisch die Funktion des kompletten Organs wider und besitzen daher potentiell eine höhere physiologische Relevanz. Außerdem sind sie eine richtungsweisende Alternative zu Tierversuchen.
Ein solches System wird am Charité Institut für Experimentelle Endokrinologie (IEE)* unter Federführung von Dr. Kostja Renko adaptiert und weiterentwickelt. Basis bilden Murine (von Mäusen stammende) embryonale Stammzellen, die die Forscher in kleine, funktionelle Untereinheiten der Schilddrüse, sogenannte Follikel, differenzieren. Nur als follikuläre Struktur organisiert sind die funktionellen Zellen der Schilddrüse, vor allem Thyrozyten, dazu in der Lage, Jod aufzunehmen und Schilddrüsenhormone zu produzieren (s. Abbildung). Das Modell gilt als sehr aussagekräftig und wird es ermöglichen, fragliche Substanzen ohne zusätzliche Tierversuche zu testen.

*Das IEE ist Partner im laufenden EU-finanzierten ATHENA Projekt (Assays for the identification of Thyroid Hormone axis-disrupting chemicals).

Organoide als neues Versuchsmodell für das Neuroblastom

Neue Medikamente gegen das Neuroblastom können künftig an Organoiden getestet werden. Das erspart zahlreiche Tierversuche.

Die Behandlung solider Tumore im Kindesalter stellt trotz verbesserter Therapien weiterhin eine große Herausforderung dar. Die Arbeitsgruppe von Dr. Anton G. Henssen versucht, neue Therapien für das Neuroblastom zu entwickeln – ein Tumor, der in manchen Fällen schwer zu behandeln ist und leider häufig zum Tod der kleinen Patienten führt. Grundsätzlich müssen neue Medikamente immer erst im Labor in Tumormodellen getestet werden, bevor sie in klinischen Studien Patienten gegeben werden können. Dabei sind die Forscher häufig von Tiermodellen abhängig, da es bislang noch keine besseren Modelle gibt. Henssen und seine Mitarbeiter wollen genau das ändern und arbeiten mit Unterstützung des 3R-Programms an einer Alternative: In Kooperation mit der Klinik für Kinderonkologie der Charité entwickeln die Forscher 3D-Modelle von Neuroblastomen, die den Tierversuch einmal ersetzen sollen. Diese Minitumore werden vom Tumorgewebe von Patienten abgeleitet und wachsen in einer gallertigen Substanz in einer Petrischale. In den entwickelten Modellen wollen die Forscher verschiedene Substanzen auf ihre Wirkung gegen das Neuroblastom testen. Ziel des Projekts ist es, neue Therapien für Kinder mit Neuroblastomen zu finden und gleichzeitig die Zahl an Tierversuchen zu reduzieren.

Antivirale Tests am humanen Lungenmodell

Die Pneumonie (Lungenentzündung) zählt weltweit immer noch zu den häufigsten Todesursachen bei Kindern und Erwachsenen. Etwa ein Drittel der ambulant (nicht im Krankenhaus) erworbenen Pneumonien werden durch Viren ausgelöst, vornehmlich durch Influenzaviren. Die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente ist daher dringend geboten. Dass dies auch ohne Tierversuche möglich ist, wollen Dr. Katja Hönzke, Prof. Dr. Andreas Hocke und Prof. Dr. Stefan Hippenstiel nun in einer Studie zeigen, und zwar an sogenanntem ex vivo Lungengewebe. Die Besonderheit ist, dass diese Gewebeproben von Patienten stammen; in diesem Fall aus Kooperationen mit vier lokalen thoraxchirurgischen Kliniken. An den humanen Lungenmodellen testen die Forscher sowohl bereits etablierte Medikamente als auch völlig neue Substanzen hinsichtlich ihres Effektes auf die Influenzavirus Replikation (Vervielfältigung) und die antivirale Immunantwort. Die Ergebnisse werden anschließend mit in vitro- und Tiermodell Daten aus der Literatur verglichen. Ziel der Wissenschaftler ist es zu zeigen, dass prinzipiell ex vivo kultiviertes humanes Lungengewebe zur Testung neuer Medikamente geeignet ist - und damit Tierversuche zum Teil ersetzt werden könnten.

3D Organoide für Kopf-Hals-Tumore und Brustkrebs

Die Immuntherapie ist eine Behandlungsstrategie, die auf einer gezielten Modulation des Immunsystems basiert. Sie ist in der Onkologie von großem Interesse. Sogenannte Checkpoint Inhibitoren, die bestimmte Bremsen des Immunsystems lösen, werden dabei als besonders vielversprechend angesehen. Während einige dieser Medikamente bereits für die Behandlung mancher Krebsarten zugelassen sind, sind weitere (prä-)klinische Studien notwendig, um Wirkung, Dosis und Toxizität zu untersuchen. Hier ist die Wahl eines passenden Modellsystems zur Testung neuester Immuntherapieansätze sehr wichtig. Aufgrund fehlender Alternativen werden häufig Mausmodelle wie Patient-derived Xenografts verwendet. Allerdings sind diese Modelle nur zum Teil geeignet, da sie weder das menschliche Immunsystem noch die Immun(micro-) umgebung wiederspiegeln. Außerdem ist für diese Experimente eine hohe Anzahl von Tieren nötig.

Daher plant das Team um CCCC-Direktor Prof. Dr. Ulrich Keilholz eine Alternative aus menschlichem Tumorgewebe (ex vivo) zu etablieren: Im Rahmen des 3R-Projekts werden zunächst sogenannte Patient-derived 3D Organoide für Kopf-Hals-Tumore sowie für Brustkrebs entwickelt. Hierfür werden bereits existierende Protokolle optimiert. Darauf aufbauend wollen die Krebsforscher immunkompetente ex vivo Modelle generieren, die die Eigenschaften eines funktionierenden Immunsystems besitzen. Die humanen Modelle werden anschließend für erste Testexperimente eingesetzt und sollen künftig etliche Tierversuche ersetzen.

Lebende Biobank von Blutvorläuferzellen

Präklinische Untersuchungen an Tieren tragen dazu bei, krankhafte Vorgänge im lebenden Organismus besser zu verstehen. Viele Untersuchungen könnten prinzipiell auch an biologischem Material von Menschen wie etwa Zellen, Gewebe oder Organen durchgeführt werden, wenn geeignete Modelle entwickelt und optimiert würden. So auch im Bereich von Blutkrebs und weiteren Erkrankungen des blutbildenden Systems. Im geförderten Projekt baut Prof. Ulrich Keller durch Zellkulturmethoden eine lebende Biobank von Blutvorläuferzellen des Menschen auf. Dabei nutzen Keller und sein Team die sogenannte „HoxB8“ Technologie, mit der die Blutzellen unsterblich gemacht werden können, sowie das CAS9 System, mit dessen Hilfe Blutzellen genetisch verändert werden können, so dass sie sich zum Beispiel wie Leukämiezellen verhalten.

Das humane Modell erlaubt es, normale Vorgänge in der Entwicklung des blutbildenden Systems sowie durch Genveränderungen entstandene krankhafte Prozesse zu simulieren und funktionell zu untersuchen. Mit der lebenden Biobank von Blutvorläuferzellen wollen die Forscher die Grundlage zukünftiger Forschungsprojekte des Blut- und Immunsystems schaffen und damit Untersuchungen am lebenden Organismus – sprich Tieren – reduzieren. Langfristig soll das Modell Krebsforschern dazu dienen, bessere Therapien für Blutkrebs, Lymphdrüsenkrebs und Myelome (Tumore des Knochenmarks) zu entwickeln. Kooperationspartner sind das Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH), das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) und die TU München sowie die Universitäten Frankfurt und Würzburg.

Mikrofluidischer-Chip für die Modellierung von akutem Nierenversagen (hAKI-chip)

Etwa 30 Prozent der stationär behandelten Patienten entwickeln ein Akutes Nierenversagen (ANV). Dabei kommt es zu einer plötzlichen Funktionsverminderung bis zum völligen Funktionsverlust der Nieren. In das Krankheitsgeschehen sind Zellen des Nierenröhrensystems, dem sogenannten proximalen Tubulus, Immunzellen sowie Zellen des umgebenden Blutgefäßsystems involviert. Aufgrund der komplexen Zellinteraktionen werden in präklinischen Studien zu ANV in erster Linie Tiermodelle verwendet. Die steigende Zahl der dafür benötigten Versuchstiere und der fehlende Erfolg, die Erkenntnisse ins humane System zu übertragen, machen alternative Modelle notwendig. Andreas Kurtz und Bella Roßbach vom BCRT arbeiten daher an einer tierfreien Alternative: In dem 3R-Projekt entwickeln die beiden Forscher eine sogenannte mikrofluidische Chip-basierte Plattform (hAKI-Chip), die der humanen in-vivo-Situation nachempfunden ist, also weitgehend dem menschlichem Organismus entspricht. Dafür werden zunächst humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC) in proximale Tubuluszellen sowie in die blutgefäßtypischen Endothelzellen und Perizyten differenziert und anschließend in einen perfusionsfähigen Chip eingesät. Das akute Nierenversagen wird in dem Modell durch Stressoren ausgelöst, die auch im Menschen wirken, beispielsweise Sauerstoffverknappung oder der nierentoxische Wirkstoff Cisplatin. Dieses humanisierte ANV-Modell könnte zukünftig die Verwendung von Tierversuchen ersetzen und neue Therapeutika schneller vom Labor in die Klinik bringen.

RealBarrier – Modell zur Untersuchung der Blut-Luft-Schranke

Tierfreie Alternative: Das RealBarrier-System stellt die Anatomie der Blut-Luft-Schranke optimal dar (Bildquelle: C3R)

Die Blut-Luft-Schranke erfüllt eine wichtige Funktion in der Lunge, da sie den luftgefüllten Raum der Lungenbläschen (Alveolen) von dem Blut in den Kapillaren trennt. Der derzeitige Goldstandard für die Untersuchung der Barriere-Funktion der Lunge ist das intakte Organ, das üblicherweise von lebenden (in vivo) oder verstorbenen (ex vivo) Tieren stammt. Alternative Modelle in Zellkulturen können dieses komplexe System mit seinen verschiedenen Zelltypen und interzellulären Kommunikationsprozessen nicht ausreichend abbilden und stellen bis heute lediglich Modellsysteme mit vielen Einschränkungen dar. Um ex-vivo- oder in-vivo-Untersuchungen der Lungenbarriere im Tiermodell erfolgreich zu ersetzen, entwickelt das Team um Prof. Dr. Wolfgang Kübler mit Unterstützung von Charité 3R ein innovatives RealBarrier-System. Das vielversprechende in-vitro-Modell kombiniert ein kontinuierlich durchblutetes Gefäßsystem mit einer luftexponierten alveolären Seite, in der das multizelluläre Milieu der Blut-Luft-Schranke anatomisch optimal dargestellt wird. RealBarrier stellt eine vielseitig einsetzbare Alternative dar, um physiologische und pathophysiologische Vorgänge an der alveolo-kapillären Barriere zu untersuchen, kann Tierversuche ersetzen und Tierversuchszahlen minimieren, und kann zudem schnell für andere wissenschaftliche Fragestellungen eingesetzt sowie von anderen Forschungseinrichtungen samt Pharmaindustrie genutzt werden.

Humanes Neuroblastom 3D-Modell

Das Neuroblastom ist der zweithäufigste solide Tumor im Kindesalter, an dem leider immer noch viele Kinder versterben. Innovative Therapieoptionen sind daher notwendig, um die Überlebenswahrscheinlichkeit bei dieser Erkrankung zu verbessern. Hoffnung macht die sogenannte CAR-T-Zelltherapie. Das ist eine bestimmte Form der Immuntherapie, bei der T-Zellen von Krebspatienten genetisch umprogrammiert und mit einem sogenannten chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet werden.

Im geförderten 3R-Projekt will das Team von PD. Dr. Annette Künkele die Funktionalität der CAR-T-Zelltherapie nun in einem humanen Neuroblastom 3D-Modell untersuchen. Dabei werden Tumorzellen und Endothelzellen zu einem 3D-Konstrukt mit Blutgefäßen gedruckt. Die CAR-T-Zellen müssen diese Barriere durchbrechen, damit sie den Tumor auch erreichen – ein Problem, das derzeit bei soliden Tumoren zu dem unzureichenden Therapieerfolg von CAR-T-Zellen beiträgt. Später wollen die Forscher mittels CRISPR/Cas 9 Technologie relevante Effektor Gene in der Blutgefäßwand ausschalten, um deren Auswirkung auf CAR-T-Zelltherapie zu untersuchen. In dem Projekt wollen die Forscher zeigen, dass durch dieses neuartige 3D-Modell, die Anzahl an CAR-Konstrukten, die präklinisch in Tierversuchen getestet werden müssen, deutlich reduziert werden kann. Das Vorhaben führen die Charité-Forscher in Zusammenarbeit mit dem Berliner Startup Cellbricks (TU Berlin) durch.

Bildgebung des Herz-Kreislaufsystems

3-D-Aufnahme der sich verzweigende Aorta eines Hausschweins: Neue Bildgebungsdaten reduzieren Zahl der Tierversuche (Bild: Priv.-Doz. Dr. S. Niehues, MHBA)

Tierversuche können auch dadurch reduziert werden, dass man Tiermodelle verbessert. In diesem Projekt geht es um ein besseres Verständnis der Anatomie des Herz-Kreislaufsystems von Hausschweinen, die in der kardiovaskulären Forschung eine große Rolle spielen. Bisher stützt sich das Wissen vorwiegend auf Autopsiestudien an verstorbenen Tieren. Projektleiter PD Dr. med. Stefan M. Niehues und sein Team gehen jedoch davon aus, dass sich das kardiovaskuläre System von lebenden Hausschweinen (in vivo) von der ex-vivo-Situation (Untersuchungen an Autopsien) und auch von der menschlichen Anatomie unterscheidet. Diese Unterschiede sollten Forschern bekannt sein, bevor Hausschweine als Tiermodell für vaskuläre Eingriffe oder Operationen verwendet werden, andernfalls könnten die Versuche nutzlos sein. Darüber hinaus vermuten die Forscher, dass auch physiologische Unterschiede im Herz-Kreislauf-System bestehen, je nachdem, ob ein Schwein in Bauch- oder Rückenlage liegt.
CT-Untersuchungen des zentralen Herz-Kreislaufsystems von Hausschweinen sollen nun Klarheit bringen, inwieweit sich die in-vivo-Anatomie der Gefäße in Abhängigkeit von der Positionierung der Schweine unterscheidet. Bei der Darstellung des Gefäßsystems nutzen die Radiologen außerdem eine neue Technologie, die sogenannte „Global Illumination“, die das arterielle als auch das venöse System kompakt visualisiert und so detaillierte und realistische Informationen über die anatomischen Gegebenheiten liefert. Die so gewonnenen Daten sollen Forschern künftig dazu dienen, ihre Tierversuche präziser zu planen und frühzeitig zu erkennen, ob das gewählte Tiermodell für das geplante Vorhaben geeignet ist. Auf diese Weise können zahlreiche unnötige Tierversuche vermieden werden.

 

Neuroblastom-Organoide aus genetisch veränderten Mäusen

Das Neuroblastom (NB) ist eine gefährliche Krebserkrankung im Kindesalter, an der mehr als 60 Prozent der Kinder mit einem Hochrisiko-Tumor versterben. Um neue Therapieoptionen für die kleinen Patienten zu entwickeln, müssen verschiedene Schritte unternommen werden, bevor ein Medikament in einer klinischen Studie eingesetzt werden kann. Derzeit werden vielversprechende Medikamente zunächst in der 2D-Zellkultur getestet, danach erfolgt die Effektivitätstestung in einem lebenden Organismus, wie zum Beispiel in genetisch veränderten Mausmodellen, die das jeweilige Krankheitsbild abbilden. Seit Kurzem kommen vermehrt auch weiterentwickelte Zellkulturmodelle zum Einsatz, die sogenannten Organoidmodelle. Dabei werden aus Tumorzellen „Mini-Tumore“ in der Zellkulturschale herangezogen und den gleichen Behandlungen unterzogen wie sie auch in einer Maus zum Einsatz kämen.

In diesem 3R-Projekt wollen Prof. Dr. Johannes Schulte und sein Team nun solche Mini-Tumore aus bereits vorhandenen Neuroblastom-Mausmodellen herstellen, um eine neuartige Medikamentenkombination aus Volasertib und Alisertib daran zu testen. Die Ergebnisse werden anschließend mit den Ergebnissen aus den Mausversuchen verglichen, die die Forscher im Rahmen des Forschungskonsortiums ENABLE durchführen.
Ziel des 3R-Projekts ist es zu zeigen, dass diese Organoide als ebenbürtiges Instrument zu den derzeit noch standardmäßig stattfindenden Mausversuchen herangezogen werden können – bei gleichem Erkenntnisgewinn, aber einer deutlich schnelleren Versuchsdurchführung. Außerdem hat das neue 3D-Neuroblastom-Modell den entscheidenden Vorteil, dass wesentlich weniger Versuchstiere benötigt werden.

Hirnforschung mit genomischen Einzelzell-Analysen

Wie funktioniert die Gehirn-Reparatur beim Menschen? Wie können Ärzte diese Mechanismen bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen unterstützen?
Um diese Fragen zu klären, müssen Wissenschaftler zunächst verstehen welche Gehirnzellen für die Reparatur verantwortlich sind – eine Frage die in der Vergangenheit mit Tierexperimenten beantwortet wurde. Denn dazu mussten Zellen erst experimentell markiert und dann verfolgt werden. Eine neue Methode erlaubt es nun, das Schicksal der Zellen mittels genomischer Einzelzell-Analysen auch rückblickend aufzuklären. Dadurch wird es theoretisch möglich, das Gewebe von Verstorbenen zu nutzen.

Dr. Sarah-Christin Staroßom möchte nun die genomische Einzelzell-Analysen für Untersuchungen am menschlichen Gehirn nutzbar machen. Bei der Entwicklung der Alternativmethode wird sie von Dr. Leif Ludwig vom Broad Institut in Boston unterstützt. Langfristig erhoffen sich die Forscher davon, die Reparatur-Prozesse im Gehirn besser zu verstehen sowie die Entwicklung zukünftiger Therapien besser steuern zu können. Zugleich bietet die neue Methode eine exzellente Möglichkeit, die Anzahl der nötigen Tierexperimente drastisch zu reduzieren.

Künstliche Intelligenz für Schmerzmittelentwicklung

Mit Hilfe von künstlicher Intelligenz (KI) hat die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Christoph Stein neue Schmerzmittel (NFEPP und Derivate) entwickelt, die Opioidrezeptoren ausschließlich bei saurem Milieu in peripherem verletztem Körpergewebe aktivieren. Gesundes Gewebe reagiert dagegen nicht auf den Wirkstoff. Dadurch werden zentrale Nebenwirkungen herkömmlicher Opioide wie Übelkeit, Müdigkeit, Abhängigkeit, Suchtentwicklung oder Atemstillstand vermieden. In der Praxis werden Opioide häufig zusammen mit entzündungshemmenden non-steroidalen Antirheumatika (NSAR) verabreicht. Bekannte Vertreter der NSAR sind Aspirin, Diclofenac oder Ibuprofen. Die Forscher wollen nun untersuchen, ob NSAR die Wirkung des neu entwickelten NFEPP beeinflussen, und wie dessen chemische Struktur verändert werden kann, damit in der Kombination mit NSAR eine optimale Schmerzlinderung eintritt. Für solche vorklinischen Tests sind üblicherweise etliche Tierversuche nötig. In dem 3R-Projekt wird jedoch die Veränderung des sauren Milieus durch NSAR mit KI-basierten Methoden im Computer simuliert. Dadurch kann die Anzahl der notwendigen Tierexperimente erheblich reduziert werden. Stein und Kollegen arbeiten bei der Entwicklung des neuen Schmerzmittels eng mit dem Zuse Institut für angewandte Mathematik in Berlin (Marcus Weber) zusammen.