Förderung von "3R-Tandem-Projekten"

Ziel des Projekts „iPSC-basierte sensible Neurone als tierversuchsfreies Modell translationaler Schmerz- und Neurodegenerationsforschung“ von Dr. Christian Schinke, Dr. Narasimha Swamy Telugu und Dr. Valeria Fernandez Vallone ist es, mit Hilfe menschlicher Stammzellen das veränderte Schmerzempfinden von Patientinnen und Patienten nach einer Chemotherapie zu erforschen.

Nach einer Chemotherapie leiden viele Menschen unter neurologischen Nebenwirkungen wie Missempfindungen, Sensibilitätsverlust oder Schmerzen: eine sogenannte Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie. Die Erforschung dieser neurologischen Störungen wird bislang hauptsächlich an Tieren durchgeführt. Das Trio aus der Klinik für Neurologie, dem Max-Delbrück-Zentrum und dem BIH will in diesem Projekt ein tierversuchsfreies Modell zur translationalen Erforschung von Schmerz- und Neurotoxizität entwickeln: Auf der Basis von sensiblen Neuronen von Patientinnen und Patienten mit und ohne schwere Neuropathien werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) generiert und in sensible Neurone differenziert. Die durch die Chemotherapie bedingten Veränderungen im Protein- und Zellstoffwechsel werden zudem experimentell analysiert und mit den klinischen Beschwerden der Patientinnen korreliert. Ziel ist es, die Mechanismen der Neurotoxizität individuell ausfindig zu machen und mittels iPSC-basierter Methoden Tierversuche zu Ersetzen (Replace) sowie tierbasierte Knockout-Modelle in der Schmerzforschung deutlich zu Reduzieren (Reduce).

Abbildung​​​​​​: Darstellung des Studiendesigns. Von Menschen mit und ohne schwere Neuropathien nach einer Chemotherapie werden iPSC generiert und in sensible Neurone differenziert. Dies Zellen werden dann experimentell mit Chemotherapien versetzt und Veränderungen im Protein- und Zellstoffwechsel identifiziert, die dem Sensibilitätsverlust und den Schmerzen der Patientinnen zugrunde liegen könnten. Damit sollen mögliche Kandidaten für präventive Therapien ausfindig gemacht werden. (Copyright: Dr. Valeria Fernandez Vallone)

Ziel des Projektes „Personalisierte Behandlungsplanung anhand von matrix-basierten in vitro Lebermetastasen des Kolorektalen Karzinoms zur Reduzierung von metastatischen Mausmodellen“ ist es, bessere ex vivo-Krebsmodelle zu entwickeln und dadurch die Zahl der Experimente mit Mäusen zu reduzieren. Dafür kombinieren die beiden Nachwuchswissenschaftler Dr. Karl Herbert Hillebrandt von der Chirurgischen Klinik Campus Virchow-Klinikum und Dr. Björn Papke vom Institut für Pathologie ihre Expertise in der Herstellung komplexer humaner Gewebe mit der Forschung an 3D-Krebsmodellen. Derzeit entwickeln 50 Prozent der Patientinnen und Patienten mit einem kolorektalen Karzinom im Rahmen ihrer Erkrankung zusätzlich Lebermetastasen. Um das individuelle Verhalten dieser kolorektalen Lebermetastasen besser zu verstehen, muss die Umgebung der Tumorzellen innerhalb und um eine Metastase herum bestmöglich wiedergespiegelt werden. Dafür werden einzelne Lebermetastasen in vitro in der dezellularisierten Lebermatrix des Patienten – also einem von allen Zellen befreiten Gewebeanteil der Leber – gezüchtet. An diesen individuellen matrix-basierten Lebermetastasen wird anschließend eine personalisierte Testung unterschiedlicher Therapien durchgeführt. Die beiden Wissenschaftler hoffen, dass durch eine erfolgreiche Etablierung dieser Methode zukünftig auf eine Vielzahl von Tumor-Mausmodellen verzichtet werden kann.

Abbildung: Ablaufplan von der Leberresektion von kolorektalen Lebermetastasen eines Patienten zur personalisierten Therapietestung ohne die Anwendung von Mausmodellen. (Copyright: Björn Papke und Karl Hillebrandt)

Um eine neue Methode für die frühzeitige Erkennung einer Herzinsuffizienz zu entwickeln, kombinieren Dr. Jana Grune und Dr. Bianca Nitzsche vom Institut für Physiologie in dem Projekt “Simulation of Heart failure in Ovo With Microscopy and Echocardiography (ShowMe)” zwei bereits etablierte Methoden: die Beurteilung der Herzleistung mittels Ultraschall/Mikroskopie und die Nutzung von befruchteten Hühnereiern. Ziel ist es, kardiotoxische Effekte eindeutig und bereits in einem früheren Stadium der Herzentwicklung zu erkennen als bislang. In der präklinischen Forschung zur Herzinsuffizienz erfolgt die Testung kardiotoxischer Effekte von Arzneimitteln, Fremdstoffen und Pathogenen derzeit nahezu ausschließlich im Tierversuch an Mäusen oder Ratten. Die beiden Wissenschaftlerinnen wollen nun ein alternatives Testsystem entwickeln, mit dessen Hilfe auf die Nutzung von Versuchstieren verzichtet werden kann. Dafür soll das bereits etablierte in ovo-Modell von befruchteten Hühnereiern genutzt und so weiterentwickelt werden, dass die potentielle Kardiotoxizität eines Wirkstoffes künftig bereits im Hühnerei ermittelt werden kann. Im Erfolgsfall wäre eine Anwendung von ShowMe auch in anderen Bereichen möglich, in denen derzeit Kleintiere für die Erfassung der kardialen Funktion standardmäßig genutzt werden.

Abbildung: ShowMe-Interaktion des Gasaustauschorgans (Chorioallantoismembran) Lunge, mit den Ventrikeln des Herzens (linker und rechter Ventrikel (LV, RV)). (Copyright: Grune/Nitzsche)